1741 zog Grenville ins britische Unterhaus ein und begann seine politische Karriere. Drei Jahre später, im Jahr 1744, wurde Grenville zum Marineminister ernannt und war bis 1747 in diesem Amt erfolgreich tätig. 1747 nahm er seine Tätigkeit als Lord des Schatzes auf und wurde sieben Jahre später, 1754, zum Schatzmeister der Marine befördert.
1761 wurde er zum Mehrheitsführer des Unterhauses und konnte schnell erste Erfolge verzeichnen. Zwei Jahre später wurde er Premierminister und Schatzkanzler. Zwei Jahre darauf setzte er die Einführung der Stempelsteuer, mit deren Einführung schon sein Vorgänger Stuart begonnen hatte, durch. Aufgrund von Differenzen zwischen Grenville und dem König, musste Grenville im Juli 1765 seinen Posten abtreten. Kurz darauf kam die Whig-Partei wieder an die Macht.
Kurz vor seinem Abtritt konnte George Grenville noch den Grenville Act durchsetzten.