Ab dem Jahr 1721 war dieser faktisch der erste Premierminister von Großbritannien. Ab dem Jahre 1730 bekleidete es dieses höchste Amt auch formell. Seine Amtszeit dauerte bis zu seinem Rücktritt im Jahre 1742. Dies war zugleich auch die längste Amtszeit aller Premierminister bisher. Bezüglich des Beginns seiner Amtszeit, ob nun 1721 oder 1730, streiten sich die Gelehrten.
Walpole gehörte der Whigpartei an. Während seiner Regierungszeit herrschten in Großbritannien die beiden Könige Georg I. und Georg II. Seit dem 30. Juli 1700 war er Catherine Shorter verheiratet, Geminsam hatten beide sechs Kinder(zwei Töchter und vier Söhne).
Seine politische Kariere begann schon im Jahr 1701. Da zog er ins Parlament im Wahlkreis Castle Rising ein. Damit trat er in die Fußstapfen seines Vaters, der auch schon dem dortigen Parlament angehörte. 1702 übernahm er den wesentlich wichtigeren Wahlkreis King’s Lynn. Zu seiner Zeit hatte die Whigs-Partei, der er angehörte, stets die Mehrheit gegenüber der Torypartei.