Nach verschiedenen kleineren Regierungsposten trat Compton 1713 wieder dem Parlament bei, nachdem er 1710 ausgeschieden war. Zwei Jahre später, 1715, kam die Whig-Partei an die Macht, worauf hin Spencer Compton zum Schatzmeister des Prince of Wales ernannt wurde. Außerdem wurde er zum Sprecher des Unterhauses bis 1720. Zwei Jahre später wurde er zum Generalzahlmeister. Diesen Posten übte er acht Jahre bis 1730 aus. Während dieser Zeit wurde Compton vom damaligen Premierminister Walpole in den Adelsstand erhoben.
Nach dem Rücktritt von Walpole 1742 nahm Spencer Compton das Amt des Premierministers an. Diesen Posten übte er bis zu seinem Tod im nächsten Jahr aus, wobei er während seiner gesamten Regierungszeit einen sehr schlechten Gesundheitszustand hatte.