Nachdem er ins britische Unterhaus gewählt wurde, erbte er 1761 den Titel seines Vater und war forthin Earl of Shelbourne. Das bedeutete auch den Wechsel in das House of Lords. Es folgten Jahre an der Spitze der Opposition bis er gemeinsam mit William Pitt, dem 1. Earl of Chatham ins Ministerium eintrat. 1768 wurde es aufgelöst und Fitzmaurice muste ebenfalls zurücktreten. Als heftiger Gegner der Regierung wurde er 1782 schließlich Staatssekretär im Auswärtigen Amt und war sogleich mit den Verhandlungen um den Frieden mit den Vereinigten Staaten beschäftigt.
Nach dem Tod des 2. Marquess of Rockingham war William Petty Fitzmaurice, der 1. Marquess of Landsowne und 2. Earl of Shelburne, bis zum Jahr 1783 Premierminister. 1784 zog er sich auf seine Güter zurück und lebte als Schützer der Künstler und Gelehrten. Am 07. Mai 1805 verstarb William Petty Fitzmaurice.